Hypnotic effects and pharmacokinetics of a single bolus dose of propofol in Japanese macaques (Macaca fsucata fsucata)

T. Miyabe-Nishiwaki, K. Masui, A. Kaneko, K. Nishiwaki, E. Shimbo & H. Kanazawa

[目的] ニホンザルにおける静脈麻酔薬プロポフォールの単回ボーラス投与の鎮静効果を検討し、薬物動態モデルを作成すること

[動物]4頭のオスのニホンザル(5-6歳、体重 8.0-11.2 kg)

[方法] ニホンザルを保定し、プロポフォール8 mg kg-1 を6 mg kg-1 minute-1で静脈内に投与した。行動の変化を刺激がない場合（実験１）とある場合（実験２）について2分ごとに20分間評価した。投与前と投与後1, 5, 15, 30, 60, 120 および210分に採血をし、プロポフォールの血漿中濃度を測定した（実験３）。NONMEM VIを用いて、薬物動態モデリングをおこなった。

[結果]刺激のない場合、ニホンザルは14.0 ±2.7 (平均± SD)分間、自発運動なく横臥し、25.1 ± 3.6分後には投与前と行動が変わらないほど回復した。刺激がある場合はそれぞれ、10.0 ± 3.4分および 22.2 ± 1.5分であった。実験中の呼吸数および心拍数は安定していた　(それぞれ28-68 breaths minute-1、 72-144 beatsminute-1)。ニホンザルにおけるプロポフォールの薬物動態は3‐コンパートメントモデルで表すことが適切であった。母集団薬物動態パラメータは: V1=10.4 L, V2=8.38L, V3=72.7 L, CL1=0.442 L minute-1, CL2=1.14 L minute-1, CL3=0.313 L minute-1, (それぞれ中央、末梢（rapid and slow）コンパートメントの分布容積とクリアランス)であった。

[結論]
ニホンザルおいて、6 mg kg-1 minute-1　の速度でのプロポフォール (8 mg kg-1)の静脈内投与により7 分以上続く鎮静効果が得られた。3コンパートメントモデルによって3時間以上のプロポフォールの血漿中濃度を表すことができた。

[臨床的意義]
これらの薬物動態パラメータを用いることで、適切なプロポフォールの血漿中濃度を維持する投与法のシミュレーションができるようになった。

Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2010, 37, 501–510

[Objective] To describe the hypnotic effects of a single bolus dose of propofol in Japanese macaques, and to develop a pharmacokinetic model. 

[Study design] Prospective experimental trial. 

[Animals] Four male macaques (5-6 years old, 8.0-11.2 kg) 

[Methods] The macaque was restrained and 8 mg kg-1 of propofol was administrated intravenously at 6 mg kg-1 minute-1. Behavioural changes without stimuli (first experiment) then responses to external stimuli (the second experiment) were assessed every 2 minutes for 20 minutes. Venous blood samples were collected before and at 1, 5, 15, 30, 60, 120 and 210 minutes after drug administration, and plasma concentrations of propofol were measured (third experiment). Pharmacokinetic modelling was performed using NONMEM VI. 

[Results] Macaques were recumbent without voluntary movement for a mean 14.0 ± SD 2.7 (range 10.5 - 16.2) or 10.0 ± 3.4 (7.2 - 14.5) minutes and recovered to behave as pre-administration by 25.1 ± 3.6 (22.1 - 30.1) or 22.2 ± 1.5 (21.1 - 24.3) minutes after the end of propofol administration without or with stimuli, respectively. Respiratory and heart rates were stable throughout the experiments (28-68 breaths minute-1 and 72-144 beats minute-1, respectively). Our final pharmacokinetic model includes three compartments and well described the plasma concentration of propofol. The population pharmacokinetic parameters were: V1=10.4 L, V2=8.38 L, V3=72.7 L, CL1=0.442 L minute-1, CL2=1.14 L minute-1, CL3=0.313 L minute-1, (the volumes of distribution and the clearances for the central, rapid and slow peripheral compartment, respectively). 

[Conclusions] Intravenous administration of propofol (8 mg kg-1) at 6 mg kg-1 minute-1 to Japanese macaques had a hypnotic effect lasting more than 7 minutes. A three-compartment model described propofol plasma concentrations over more than 3 hours. 

[Clinical relevance] The developed pharmacokinetic parameters may enable simulations of administration protocols to maintain adequate plasma concentration of propofol .

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