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京都大学霊長類研究所　＞　年報のページ　＞　2005年度　－　III　研究活動　器官調節分野

京都大学霊長類研究所　年報

Vol.36　2005年度の活動

III 研究活動

器官調節分野

林基治（教授），大石高生（助教授），清水慶子（助手）

國枝匠（技術補佐員）

伊藤（大塚）麻里子（日本学術振興会特別研究員）

託見健（大学院生）

研究概要
A) 霊長類脳内生理活性物質-分布特性と発生・発達・加齢

林基治, 託見健, 伊藤麻里子，清水慶子

1）アカゲザル大脳新皮質各領野におけるBDNF，NT-3，NT-4のmRNAとタンパク質の発達動態を調べた．その結果，BDNFとNT-3の発達は一次視覚野，一次体性感覚野，一次運動野の方が前頭連合野，側頭連合野，頭頂連合野より早かった．一方NT-4の遺伝子発現は検出できなかった．以上，ニューロトロフィンの観点から見ると，学習，記憶に重要な連合野皮質の発達は，感覚，運動皮質よりゆっくりしていることが明らかになった．

2）ニホンザル各脳領域におけるアミロイドタンパク質（Aβ40）の免疫陽性構造を調べた．その結果，29歳の老齢期においては，前頭連合野，側頭連合野，頭頂連合野，帯状回皮質，島，扁桃体に陽性構造が観察されたが，一次視覚野，一次体性感覚野，一次運動野，海馬体には観察されなかった．一方9歳では調べた脳領域において陽性構造は検出されなかった．近年，Aβ40は興奮性シナプス構造タンパク質の分解を引き起こすことが報告されているので，サル脳老化に伴う学習記憶能力の低下は，Aβ40による興奮性シナプス伝達の阻害によることが予想された．

3）BDNF受容体の一種でチロシンキナーゼ欠損型T1の機能について，C６グリオマ細胞を用いて解析した．その結果，BDNFはT1に結合後，RhoAを介してグリア細胞の形態変化を引き起こすことを発見した．

4）GnRHニューロンへのシナプス性入力の発達にともなう変化を解析するため，幼若期，成体のメスアカゲザルの視床下部を用いて，GnRHと各種シナプスマーカーを免疫二重染色し，共焦点レーザー顕微鏡による撮影，画像解析を進めた．

B) 大脳基底核におけるプロテインキナーゼC基質の遺伝子の発現の研究

大石高生，林基治

プロテインキナーゼCは脳の神経伝達に重要な役割を果たす酵素である．脳内での発現が知られている代表的な基質はGAP-43，MARCKS，ニューログラニンで，いずれも細胞骨格の調節に関わっている．これら三種のプロテインキナーゼC基質の遺伝子発現を大脳基底核で調べた．尾状核，被殻ではMARCKS，ニューログラニンの遺伝子発現がGAP-43遺伝子発現よりも強く，MARKS遺伝子発現細胞の一部でのみGAP-43遺伝子発現が見られた．MARKS遺伝子は淡蒼球でも強く発現していた．黒質緻密部や大脳皮質のV層のニューロンと線条体の有棘ニューロンの間のシナプスは，GAP-43がシナプス前部に，ニューログラニンがシナプス後部にあり，可塑性が高いと推測できる．

C) リハビリテーションの脳内機構に関する基礎研究

大石高生, 林基治

中枢神経系に損傷を負った場合には，損傷の部位と程度に応じて機能が損なわれる．しかし，適切なリハビリテーションを施せば，機能はある程度回復する．この現象の脳内メカニズムを明らかにするため，大脳皮質運動野の限局的損傷による指の麻痺の回復過程を定量的に解析した．精密把握の訓練を行った個体では，損傷部の大きさによって時間は異なったが，訓練後1,2ヶ月で運動機能の回復が見られた．回復は示指が先行し，拇指はそれに遅れた．示指端と拇指端を用いる正常な精密把握が回復するまでには，示指端と拇指の近位部を用いた代替的な把握が数種類観察された．代替的把握を行っている時期には，餌を取る成功率は上昇と一時的下降を繰り返した．一時的下降は，より精密把握に類似した代替的把握の種類の切替にともなうものであった．脳内の運動皮質以外のどこかに，精密把握の原型があり，それが再賦活することが回復の基盤になっていると考えられる．

D) MRIを用いた脳画像データベース作成

大石高生

ニホンザルは神経科学における重要な研究対象であるが，大脳皮質を記載した脳アトラスが出版されていない．我々は非侵襲的手法であるMRIを用いて，装置やソフトウエアの開発を行いつつ，ニホンザルの大脳を含んだ電子的脳アトラスを作成中である．今年度は，2003-5年に生まれた計六頭を一ヶ月おきに，霊長類研究所で2001年に生まれた二頭を三ヶ月おきに産業技術総合研究所で撮影し，データを蓄積した．頭部のサイズから脳のサイズを精度よく推定する指標が作成できた．また，ソフトウエアの改良，撮影データの定量解析を進めた．

E) 霊長類の生殖リズムの発現に関する研究

清水慶子, 伊藤麻里子, 託見 健, 林基治

1）霊長類の成長に伴う性腺系の変化および季節繁殖リズムの発現機構

視床下部－下垂体－性腺系に着目し，各種霊長類の胎生期から性成熟までと閉経期以降の血中生殖関連ホルモン動態を調べた．本年度はレプチンと季節繁殖や性成熟との関連について精査し，血中レプチン動態には種差，性差，季節差および年齢差があることが分かった．また，レプチンの局在を免疫組織化学的に調べたところ，マカクザルの脂肪細胞に多くみられた．

2）尿・糞を用いたホルモン動態測定

これまでに開発した尿・糞中プロゲステロン，エストロゲン，テストステロン，コルチゾールおよび尿中ゴナドトロピンの測定法により，マカクおよびチンパンジーのホルモン動態を調べた．その結果，尿・糞中ホルモン動態は血中のそれと良く相関し，本法は野生霊長類や大型類人猿のホルモン測定法として有用であることが分かった．本年は餌付け群ニホンザルおよび類人猿を用い，ストレスと糞および尿中コルチゾール量の関連を調べた．その結果，ストレス負荷により尿中・糞中コルチゾール量が増加することが明らかとなった．

3）マカクザルの性腺機能調節における成長因子の役割

成長ホルモンの内因性分泌促進物質として単離・同定されたグレリンの分泌動態とその分泌源について，免疫組織化学法および real-time PCR法を用いて調べた．また，視床下部GHRH産生neuronと比較検討した．グレリン産生細胞は視床下部には存在せず，末梢中グレリンの主な分泌源は胃体部であること，グレリンの一次構造はGHRHと同様に種差があることが明らかになった．本年はこれに加え，成長・発達と末梢血中グレリン量の関係を調べた．

F) 霊長類の脳の形態的および機能的性分化の特性

清水慶子，伊藤麻里子，託見健，林基治

様々なステージの妊娠マカクザルに性ステロイドホルモンを投与し，その後に生まれた新生児の脳および性腺の形態的変化を調べた．本年はマカクザルの脳におけるステロイドホルモンレセプターの局在を免疫組織化学法により調べ，さらに血中内分泌動態と合わせ，マカクザルの性分化の特性を検討した．

G) 内分泌撹乱物質と生殖生理

伊藤麻里子，林基治，清水慶子

内分泌攪乱物質の一種である合成エストロゲンや植物エストロゲンが，成熟期および胎児期のマカクザルの視床下部－下垂体－性腺系にどのような影響を及ぼすかについて，内分泌学的，組織学的，分子生理学的に検討した．

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研究業績
原著論文
  1. Barrett, G.M., Bardi, M., Zavala Guillen, A.K., Mori, A., Shimizu, K. (2006) Regulation of sexual behaviour in male macaques by sex steroid modulation of the serotonergic system. Experimental Physiology 91: 445-456.
  2. Fukuda, T., Shimizu, J., Furuhata, H., Abe, T., Shimizu, K., Oishi, T., Ogihara, M., Kubota, J., Sasaki, A., Sasaki, K., Azuma, T., Umemura, S. (2005) Overexpression of heat shock proteins in pallido-nigral axonal spheroids of nonhuman aged primates. Acta Neuropathol 110: 145-150.
  3. Higo, N., Oishi, T., Yamashita, A., Murata, Y., Matsuda, K., Hayashi, M. (2006) Northern blot and in situ hybridization analyses for the neurogranin mRNA in the developing monkey cerebral cortex . Brain Research 1078(1): 35-48.
  4. Jin, Wz., Arai, K., Shimizu, K., Kojima, C., Itoh, M., Watanabe, G., Taya, K. (2006) Cellular localization of NGF and its receptors trkA and p75LNGFR in male reproductive organs of the Japanese monkey, Macaca fuscata fuscata. Endocrine 29(1): 155-160.
  5. Karasawa, N., Hayashi, M., Katayama, K., Mori, T., Shimizu, K., Yamada, K., Nagatsu, I., Iwasa, M., Takeuchi, T., Onozuka, M. (2005) Immunohistochemical analysis of monoaminergic neurons in the brain of the common marmoset, Callithrix jacchus. Acta Histochem. Cytochem. 38(6): 353-366.
  6. Mori, T., Takumi, K., Shimizu, K., Oishi, T., Hayashi, M. (2006) Heterogeneity of the developmental patterns of neurotrophin protein levels among neocortical areas of macaque monkeys. Experimental Brain Research 171: 129-138.
  7. Menetti, F., Tohno, S., Tohno, Y., Azuma, C., Moriwake, Y., Satoh, H., Minami, T., Mahakkanukrauh, P., Oishi, T., Hayashi, M. (2005) Age-dependent decreases of calcium, phosphorus, sulfur, and zinc in the cardiac valves of monkeys . Biological Trace Element Research 106(3): 231-245.
  8. Murata, Y., Higo, N., Oishi, T., Yamashita, A., Matsuda, K., Hayashi, M. (2005) Developmental changes in the expression of growth-associated protein-43 mRNA in the monkey thalamus: northern blot and in situ hybridization studies . Neuroscience 136(2): 497-507.
  9. Nagano, M., Saitiow, F., Haneda, E., Konishi, S., Hayashi, M., Suzuki, H. (2005) Distribution and pharmacological characterizaion of primate NK-1 and NK-3 tachykinin receptors in the central nervous system of the rhesus monkey. British Journal of Pharmacology 147: 316-323.
  10. Ohira, K., Kumanogoh, H., Sahara, Y., Homma, K.J., Hirai, H., Nakamura, S., Hayashi, M. (2005) A truncated tropo-myosine-related kinase B receptor, T1, regulate glia cell morphology via rho GDP dissociation inhibitor 1. Journal of Neuroscience 25: 1343-1353.
  11. Ohira, K., Homma, K.J., Hirai, H., Nakamura, S., Hayashi, M. (2006) TrkB-T1 regulates the Rho A signaling and actin cytoskeleton in glioma cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 342: 867-874.
  12. Ohira, K., Shimizu K., Yamashita A., Hayashi M. (2005) Differential expression of the truncated TrkB receptor, T1, in the primary motor and prefrontal cortices of the adult macaque monkey. Neuroscience Letters 385: 105-109.
  13. Satoh, H., Tohno, S., Azuma, C., Minami, T., Ohishi, T., Hayashi, M., Tohno, Y. (2005) Age-related attenuation in the elements in monkey sino-atrial node. Biological Trace Element Research 107: 43-51.
  14. Takumi, K., Mori, T., Shimizu, K., Hayashi, M. (2005) Developmental changes in concentrations and distributions of neurotrophins in the monkey cerebellar cortex. Journal Chemical Neuroanatomy 30: 212-220.
  15. Tohno, S., Tohno, Y., Hayashi, M., Mahakkanukrauh, P., Comsung, R., Azuma, C., Moriwake, Y., Minami, T., Araki, T. (2005) Comparison of calcium accumulation between the arteries of human and monkey. Biological Trace Element Research 106: 211-217.
  16. Wang, C., Medan, M.S., Shimizu, K., Kojima, C., Itoh, M., Watanabe, G., Taya, K. (2005) Secretion of leptin throughout pregnancy and early postpartum period in Japanese Monkey. Endocrine 27(1): 75-81.
  17. 大石高生 (2005) 脳の可塑性（基礎の立場から）サルを使った大脳運動野の破壊後の回復に関する研究. 認知神経科学 7(3): 206-210.

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総説
  1. 大石高生 (2005) 脳の形態と遺伝子. 分子精神医学 5(4): 386-390.
報告
  1. 林基治 (2006) ドイツ霊長類センター訪問. NBR Newsletter 2(3): 5-8.
分担執筆
  1. Hayashi, M. (2006) Spindle neurons in the anterior cingulate cortex of humans and great apes. “Cognitive Development in Chimpanzees” : 64-74, (eds. Matsuzawa, T.et al.) Springer-Verlag Tokyo, Tokyo.

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学会発表等
  1. Fujita, S., Sugiura, H., Mitsunaga, F., Shimizu, K. (2005) Hormonal profiles and mating strategy in wild female Japanese macaques. Satellite Symposium of IX International Mammalogical Congress (Aug. 2005, Otaru, Japan).
  2. Higo, N., Oishi, T., Yamashita, A., Murata, Y., Matsuda, K., Hayashi, M. (2005) EXPRESSION OF PROTEIN KINASE C SUBSTRATE (GAP-43, MARCKS, AND NEUROGRANIN) mRNAS IN THE MONKEY BASAL GANGLIA. 35th annual meeting, Society for Neuroscience (Nov. 2005, Washington D.C., U.S.A.) Abstract for Society for Neuroscience : 517.13.
  3. Itoh, M., Takumi, K., Kojima, C., Watanabe, G., Taya, K., Hayashi, M., Takenaka, O., Shimizu, K. (2005) Changes of plasma levels of reproductive hormones in adult macaque male monkeys after oral administrations of Diethylstilbestrol (DES). 38th Annual Meeting of Socity for the Study of Reproduction (Jul. 2005, Quebec, Canada).
  4. Murata, Y., Higo, N., Oishi, T., Yamashita, A., Matsuda, K., Hayashi, M. (2005) THE RECOVERY OF PRECISION GRIP FOLLOWING THE PRIMARY MOTOR CORTEX DAMAGE IN MONKEY. 35th annual meeting, Society for Neuroscience (Nov. 2005, Washington D.C., U.S.A.) Abstract for Society for Neuroscience : 334.15.
  5. Oishi, T., Higo, N., Murata, Y., Yamashita, A., Matsuda, K., Hayashi, M., Nishimura, Y., Seki, K., Isa, T. (2005) EXPRESSION OF GAP-43 AND ITS mRNA IN THE MONKEY MOTOR CORTEX AND SPINAL CORD AFTER DORSOLATERAL LESION OF SPINAL CORD AT C4/C5 LEVEL. 35th annual meeting, Society for Neuroscience (Nov. 2005, Washington D.C., U.S.A.) Abstract for Society for Neuroscience : 784.6.
  6. Shimizu, K., Itoh, M., Takumi, K., Watanabe, G., Hayashi, M., Taya, K. (2005) Circulating levels of leptin during puberty in Japanese macaques: sex differences and relationship to changes in reproductive hormones. 38th Annual Meeting of Society for the Study of Reproduction (Jul. 2005, Quebec, Canada).
  7. Shimizu, K. (2005) Monitoring gonadal functions in non-human primates by means of urinary and fecal steroids. International Symposium on Southeast Asian Primate Research (Oct. 2005, Bangkok, Thailand) The Natural History Journal of Chulalongkorn University Supplement 1: 107.
  8. Watanabe, G., Wang, C., Medan, M., Shimizu, K., Kojima, C., Itoh, M., Taya, K. (2005) Secretion of leptin throughout pregnancy and the early postpartum period in the Japanese Monkey (Macaca fuscata): Placenta as another potential source of leptin. International Sympojium on Southeast Asian Primate Research (Oct. 2005, Bangkok, Thailand) The Natural History Journal of Chulalongkorn University Supplement 1: 113.
  9. Karasawa, N., Iwasa, M., Takeuchi, T., Yamada, K., Nagatu, I., Katayama, K., Mori, T., Shimizu, K., Hayashi, M., Onozuka, M. (2005) マーモセット脳内モノアミンニューロンの分布：免疫組織学的解析. 第28回日本神経科学大会 (2005年7月, 横浜).
  10. Hayashi, M., Itoh, M., Shimizu, K., Takumi, K., Mori, T. (2005) マカクサル海馬体における脳由来神経栄養因子(BDNF)免疫構造の発達と老化. 第21回日本霊長類学会大会 (2004年7月, 倉敷市) 霊長類学研究 21(Supplement): S8.
  11. 伊藤麻里子, 託見健, 森琢磨, 児嶋千尋, 渡辺元, 田谷一善, 林基治, 竹中修, 清水慶子 (2005) 合成エストロゲンがオス成熟マカクサルの内分泌機能に及ぼす影響について. 第21回日本霊長類学会大会 (2005年7月, 倉敷市) 霊長類研究 21: S-35.
  12. Ohira, K., Funatsu, N., Homma, K., Hayashi, M., Nakamura, S. (2005) 成熟期ラット大脳皮質スライスにおけるチロシンキナーゼ欠損型TrkBによるアストロサイトの形態制御. 第28回日本神経科学大会 (2005年7月, 横浜).
  13. 大石高生 (2005) 脳の可塑性（基礎の立場から）サルを使った大脳運動野の破壊後の回復に関する研究. 第10回認知神経科学学術集会 (2005年7月, 京都) 認知神経科学 7(2): 118.
  14. 大石高生, 松田圭司, 肥後範行, 杉田陽一, 鈴木樹理, 高橋俊光 (2005) ニホンザルの発達にともなうHorsley-Clarke座標系における脳の移動と成長. 第21回日本霊長類学会 (2005年7月, 倉敷) 霊長類研究 21, suppl.: 100.
  15. 清水慶子, 伊藤麻里子, 託見健, 佐藤慎佑, 渡辺元, 田谷一善, 林基治 (2005) マカクザルにおける血中レプチン動態　（１）季節繁殖ザルと非季節繁殖ザルの比較. 第21回日本霊長類学会大会 (2005年7月, 倉敷市) 霊長類研究 21: S-7.

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講演
  1. Hayashi, M. (2005) Molecular mechanisms of the development and aging in the primate brain -from the viewpoint of neurotrophins-. ドイツ霊長類センターセミナー (Sep. 2005, ゲッチンゲン, ドイツ).

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